ZFP36L2 управляет стресс-адаптивной пластичностью при регенерации и раке
Материал подготовлен искусственным интеллектом на основе нескольких источников — ссылки на оригиналы приведены ниже.
Ученые выяснили, что РНК-связывающий белок ZFP36L2 служит важнейшим молекулярным переключателем, контролирующим перепрограммирование клеток при заживлении ран кишечника и метастазировании колоректального рака. У мышей потеря белка нарушала регенерацию кишечника, а при раке человека его отсутствие предотвращало образование канонических LGR5-позитивных метастазов, но способствовало неканонической пластичности, связанной с плохими исходами. Результаты исследования, опубликованные в Nature, показывают, что ZFP36L2 мутирован в 5–10% случаев колоректального рака.
Механизм стресс-индуцированного перепрограммирования
ZFP36L2 связывается с матричными РНК, связанными со стрессом, которые содержат AU-богатые элементы в 3′-нетранслируемых областях. Это взаимодействие запускает образование динамических биомолекулярных конденсатов, способствующих деградации мРНК и прекращению клеточного стресс-ответа. Удаляя эти транскрипты, ZFP36L2 позволяет дифференцированным клеткам дедифференцироваться в LGR5-положительное стволовое состояние кишечника. Этот процесс необходим для регенерации эпителия после повреждения, но также используется при метастазировании рака. Мутации ZFP36L2, обнаруженные в 5–10% колоректального рака, нарушают этот регуляторный механизм.
Последствия потери ZFP36L2 при раке
В моделях регенерации толстой кишки у мышей генетическое удаление ZFP36L2 подавляло дедифференцировку, снижало экспрессию генов стволовых клеток и нарушало заживление ран. При колоректальном раке человека потеря функции ZFP36L2 предотвращала метастатическое обсеменение и рост канонических LGR5-положительных метастазов. Однако опухоли с отсутствующим белком вместо этого демонстрировали неканоническую линейную пластичность, приводящую к гетерогенным клеточным состояниям, ассоциированным с плохими клиническими исходами. Полученные данные указывают на то, что ZFP36L2 действует как молекулярный переключатель, связывающий сенсинг стресса с фенотипической пластичностью, а его дисфункция перенаправляет метастатическое прогрессирование.
1 источник
Время · отставание